सेल्युलर वृद्धत्व. सेल वृद्ध होणे

गेली दोन-तीन वर्षे जेरंटोलॉजीसाठी अक्षरशः प्रगती करणारी ठरली आहेत. प्रथम, शास्त्रज्ञांना उपवासाच्या मदतीने यीस्ट, वर्म्स आणि अगदी उंदरांचे आयुष्य वाढवण्याचा मार्ग सापडला, नंतर - सक्रिय दीर्घायुष्य वाढवणारे अनेक जीन्स. पुनरुत्पादक प्रणालीचा विकास, वसा ऊतक आणि आयुर्मान यांच्यातील संबंध शोधणे देखील शक्य होते.

परंतु वृद्धत्वाच्या आण्विक आणि सेल्युलर पायांकडे पाहण्याचा दृष्टीकोन अनेक दशकांपासून बदललेला नाही: विभाजनादरम्यान अपरिहार्यपणे उद्भवणार्या उत्परिवर्तनांचे संचय, प्रथिनांचा हळूहळू नाश आणि "राखीव" प्रणालींचा ऱ्हास.

साल्क इन्स्टिट्यूट फॉर बायोलॉजिकल रिसर्चचे मार्टिन हेटझर आणि सहकारी हे समज लक्षणीयरीत्या परिष्कृत करण्यात सक्षम होते:

पोशाख बद्दलच्या सामान्य शब्दांच्या मागे न्यूक्लियस आणि सेलमधील सामग्रीची निवडक देवाणघेवाण सुनिश्चित करणार्या विभक्त छिद्रांच्या ऑपरेशनमध्ये कमीतकमी व्यत्यय आहे.

मायक्रोस्कोपिक आकार असूनही - पाच ते शेकडो मायक्रोमीटरपर्यंत, सेलमध्ये स्वतःच अनेक डझन ऑर्गेनेल्स समाविष्ट आहेत, त्यातील मुख्य म्हणजे न्यूक्लियस, जो सर्व इंट्रासेल्युलर आणि अगदी बाह्य प्रक्रियांचे नियमन प्रदान करतो. न्यूक्लियसच्या आत, जे व्हॉल्यूमच्या 80% पर्यंत व्यापू शकते (शुक्राणुमध्ये), सर्वात मौल्यवान गोष्ट स्थित आहे - डीएनए अनुक्रमात अनुवांशिक माहिती एन्क्रिप्ट केलेली आहे.

जर ते आण्विक लिफाफा नसता, तर कोड वाचण्यात उत्परिवर्तन आणि अपयशांची संख्या सेलला जगू देणार नाही. परंतु गुणसूत्रांभोवती दुहेरी पडदा असूनही,

अनुवांशिक उपकरण वेगळे केले जात नाही: विविध प्रकारचे आरएनए सतत न्यूक्लियस सोडतात, प्रथिने संश्लेषणाचे नियमन करतात, तर लिप्यंतरण घटक सक्रिय करणारे सिग्नल आत प्रवेश करतात.

संपूर्ण जीवाच्या स्तरावर चालणाऱ्या मोठ्या अडथळ्यांप्रमाणेच, अणूमध्येही निवडक पारगम्यता असते: उदाहरणार्थ, चरबी-विरघळणारे रेणू, मग ते स्टिरॉइड संप्रेरक असोत किंवा काही औषधी पदार्थ, सहज पडद्यात प्रवेश करतात, जसे की पातळ तेल फिल्म interspersed.

परंतु न्यूक्लिक अॅसिड, प्रथिने आणि इतर हायड्रोफिलिक संयुगे विशेष वाहिन्यांमधून जाण्यास नशिबात आहेत - परमाणु छिद्र. विविध प्रकारचे रेणू असूनही, बहुतेक जीवांमध्ये छिद्र स्वतःच अगदी पुराणमतवादी पद्धतीने व्यवस्थित केले जातात आणि अष्टकोनाच्या शिरोबिंदूवर स्थित प्रथिने रेणूंप्रमाणेच अंतर्गत वाहिनी आणि सममितीय बाह्य भाग असतात.

हेत्झर आणि सेलमधील प्रकाशनाच्या सह-लेखकांनी दर्शविल्याप्रमाणे, कालांतराने ही छिद्रे "गळती" होऊ लागतात, ज्यामुळे अधिक "लक्षात येण्याजोगे" परिणाम होतात - मेंदूच्या वाहिन्यांसह अमायलोइड प्लेक्स जमा होणे, कूर्चा नष्ट होणे. सांधे, हृदयाची "झीज"

स्नायू पेशींचे उदाहरण वापरून, आणि नंतर नेमाटोड सी. एलिगन्सचे संपूर्ण जीव, शास्त्रज्ञांनी हे दाखवून दिले आहे की अणुवाहिनीचा परिधीय भाग नियमितपणे अद्ययावत केला जातो, तर मध्यवर्ती भाग केवळ पेशी विभाजनादरम्यान पुन्हा तयार केला जातो, ज्यामध्ये परमाणु लिफाफा प्रथम नष्ट होते आणि नंतर पुन्हा तयार होते. त्यानुसार, आण्विक छिद्र हळूहळू "झीज" होतात, परंतु, इतर इंट्रासेल्युलर सिस्टमच्या विपरीत, ते अद्यतनित केले जात नाहीत, ज्यामुळे "गळती" होते. परिणामी, केवळ म्युटाजेन्सच न्यूक्लियसमध्ये प्रवेश करत नाहीत तर अनुवांशिक उपकरणाच्या कार्यामध्ये व्यत्यय आणणारे इतर रेणू देखील प्रवेश करतात.

जेव्हा त्वचेच्या पेशी किंवा आतड्यांसंबंधी एपिथेलियमचे सतत नूतनीकरण होते तेव्हा अशी समस्या उद्भवत नाही, परंतु मज्जातंतू किंवा स्नायू पेशींचे काय जे व्यावहारिकपणे आयुष्यभर विभाजित होत नाहीत? हे आश्चर्यकारक नाही की त्यांचे चयापचय केवळ न्यूक्लियसच्या "सिग्नल" वरच नव्हे तर अनुवांशिक उपकरणाच्या जलद हस्तक्षेपाची आवश्यकता नसलेल्या प्रतिक्रियांच्या सुस्थापित कॅस्केडशी देखील जोडलेले आहे.

हेट्झरचा शोध वृद्धत्वाच्या सिद्धांतामध्ये आणखी एक "स्वयंपूर्ण" गृहीतक बनला नाही. शास्त्रज्ञांनी हे दाखवून दिले आहे की प्रतिक्रियाशील ऑक्सिजन प्रजाती, जी दीर्घकाळापासून जेरोन्टोलॉजिस्टचा मुख्य शत्रू बनल्या आहेत, अणु छिद्रांच्या पोशाखांना गती देऊ शकतात आणि त्यासह संपूर्ण पेशींचे वृद्धत्व कसे वाढू शकते. आशा करणे बाकी आहे की या "गळती" ची भरपाई करणारी प्रणाली अद्याप अस्तित्वात आहे आणि जर ती शोधली गेली तर सक्रिय दीर्घायुष्याच्या अभ्यासात ही एक नवीन फेरी होईल.

त्याची सार्वत्रिकता असूनही, वृद्धत्वाची प्रक्रिया स्पष्टपणे परिभाषित करणे कठीण आहे. वयानुसार, जवळजवळ सर्व अवयव प्रणालींमध्ये शारीरिक आणि संरचनात्मक बदल होतात. वृद्धत्व, अनुवांशिक आणि सामाजिक घटकांमध्ये, पोषणाचे स्वरूप, तसेच वय-संबंधित रोग - एथेरोस्क्लेरोसिस, मधुमेह मेल्तिस, ऑस्टियोआर्थरायटिस, यांना खूप महत्त्व आहे. वय-संबंधित पेशींचे नुकसान हा देखील शरीराच्या वृद्धत्वाचा एक महत्त्वाचा घटक आहे.

वयानुसार, पेशींच्या अनेक कार्यांचा हळूहळू त्रास होतो. मायटोकॉन्ड्रियामध्ये ऑक्सिडेटिव्ह फॉस्फोरिलेशनची क्रिया, एंजाइम आणि सेल रिसेप्टर्सचे संश्लेषण कमी होते. वृद्ध पेशींमध्ये पोषक द्रव्ये शोषून घेण्याची आणि गुणसूत्रांचे नुकसान दुरुस्त करण्याची क्षमता कमी होते. वृद्धावस्थेतील पेशींमधील आकारशास्त्रीय बदलांमध्ये अनियमित आणि लोब्युलेटेड न्यूक्ली, पॉलिमॉर्फिक व्हॅक्यूलेटेड माइटोकॉन्ड्रिया, एंडोप्लाज्मिक रेटिक्युलममध्ये घट आणि लॅमेलर कॉम्प्लेक्सचे विकृतीकरण यांचा समावेश होतो. त्याच वेळी, लिपोफसिन रंगद्रव्याचे संचय होते.

सेल वृद्ध होणे ही एक बहुगुणित प्रक्रिया आहे. त्यात सेल वृद्धत्वाचे अंतर्जात आण्विक कार्यक्रम, तसेच बाह्य प्रभावांचा समावेश आहे ज्यामुळे सेल जगण्याच्या प्रक्रियेवर प्रगतीशील आक्रमण होते.

सेल्युलर वृद्धत्वाच्या घटनेचा विट्रोमधील प्रयोगांमध्ये गहनपणे अभ्यास केला जातो. हे दर्शविले गेले आहे की वृद्ध पेशींमध्ये वृद्धत्व-विशिष्ट जनुकांचे सक्रियकरण होते, जीन्स - वाढ नियंत्रक खराब होतात, वाढ अवरोधक उत्तेजित होतात आणि इतर अनुवांशिक यंत्रणा देखील चालू असतात.

असे सुचवले जाते की गुणसूत्रांच्या टेलोमेट्रिक शॉर्टनिंगमुळे जनुकातील दोष असू शकतात. टेलोमेरेस गुणसूत्रांचे टर्मिनल भाग स्थिर करण्यात आणि त्यांना न्यूक्लियर मॅट्रिक्समध्ये जोडण्यात महत्त्वाची भूमिका बजावतात. उदाहरणार्थ, सेल कल्चरच्या शेवटच्या पॅसेजमध्ये आणि वृद्ध लोकांच्या सेल कल्चरमध्ये टेलोमेरची लांबी कमी होते. टेलोमेर लांबी आणि टेलोमेरेझ क्रियाकलाप यांच्यात एक संबंध आढळला आहे.

वृद्धत्वादरम्यान प्राप्त झालेल्या पेशींचे नुकसान मुक्त रॅडिकल्सच्या कृती अंतर्गत होते. या नुकसानाची कारणे ionizing किरणोत्सर्गाच्या संपर्कात येणे किंवा व्हिटॅमिन ई, ग्लूटाथिओन पेरोक्सिडेस यांसारख्या अँटिऑक्सिडंट संरक्षण यंत्रणेच्या क्रियाशीलतेत प्रगतीशील घट असू शकते. मुक्त रॅडिकल्सद्वारे पेशींचे नुकसान लिपोफसिनच्या संचयासह होते, परंतु रंगद्रव्य स्वतःच सेलसाठी विषारी नसते. याव्यतिरिक्त, एलपीओएल आणि फ्री रॅडिकल्समुळे न्यूक्लियस आणि माइटोकॉन्ड्रिया दोन्हीमध्ये न्यूक्लिक अॅसिडचे नुकसान होते. माइटोकॉन्ड्रियल डीएनएचे उत्परिवर्तन आणि नाश वयानुसार नाटकीय बनतात. फ्री ऑक्सिजन रॅडिकल्स देखील एन्झाईम्ससह प्रथिने बदलांच्या निर्मितीला उत्प्रेरित करतात, ज्यामुळे ते सायटोसोलमध्ये असलेल्या तटस्थ आणि अल्कधर्मी प्रोटीजच्या हानिकारक प्रभावास संवेदनाक्षम बनतात, ज्यामुळे पेशींच्या कार्यामध्ये आणखी व्यत्यय येतो.

इंट्रासेल्युलर आणि एक्स्ट्रासेल्युलर प्रथिनांमध्ये अनुवादोत्तर बदल देखील वयानुसार होतात. अशा प्रकारच्या बदलांपैकी एक म्हणजे प्रथिनांचे नॉन-एंझाइमॅटिक ग्लायकोसिलेशन. उदाहरणार्थ, लेन्स प्रथिनांचे वय-संबंधित ग्लायकोसिलेशन हे बुजुर्ग मोतीबिंदूचे अधोरेखित करते.

शेवटी, वृद्धत्वादरम्यान प्रायोगिक प्राण्यांमध्ये विट्रोमध्ये तणाव प्रथिनांच्या कमकुवत निर्मितीवर डेटा आहे. तणाव प्रथिनांची निर्मिती ही विविध तणावाविरूद्ध सर्वात महत्वाची संरक्षण यंत्रणा आहे.

वर सादर केलेल्या सामग्रीचा सारांश देताना, अनेक प्रश्न उपस्थित करणे आवश्यक आहे, ज्याची उत्तरे सेल वृद्धत्वाची समस्या आणि संपूर्ण शरीराचे वृद्धत्व या दोन्हीचे अधिक संपूर्ण चित्र तयार करणे शक्य करेल.

पहिला प्रश्न खालील प्रमाणे तयार केला जाऊ शकतो: टेलोमेरेझ यंत्रणा ही सोमाटिक पेशींच्या वृद्धत्वास कारणीभूत ठरते का? जर "सेल एजिंग" या शब्दाचा अर्थ फक्त मायटोसिसला अटक करणे असा आहे, तर हे नक्कीच नाही. उदाहरणार्थ, ज्यांच्या टेलोमेरची लांबी अद्याप गंभीर पातळीपर्यंत पोहोचलेली नाही अशा पेशींमध्ये देखील सेल मायटोसिसची नाकेबंदी सक्रिय केली जाऊ शकते. हे अशा पेशींमध्ये घडते ज्यांना एक किंवा दुसर्या कारणास्तव दुरुस्ती न केलेले डीएनए नुकसान झाले आहे. ज्ञात आहे की, या प्रकरणांमध्ये, p53 जनुक आणि त्याच्याशी संबंधित इतर जीन्स कार्यामध्ये सक्रिय झाल्यामुळे माइटोसिसची नाकेबंदी होते आणि ऍपोप्टोसिस प्रक्रिया सुरू होते. पेशींच्या घातकतेच्या बाबतीतही हीच घटना घडते. अशाप्रकारे, हे स्पष्ट होते की शरीरासाठी सर्वात महत्वाची गोष्ट म्हणजे खराब झालेल्या पेशींपासून मुक्त होणे, जे ते टिकून राहिल्यास, खराब गुणधर्म आणि कार्ये असलेल्या पेशींच्या क्लोनला जन्म देऊ शकतात, ज्यामुळे अप्रत्याशित परिणाम होऊ शकतात (उदाहरणार्थ. , घातक ट्यूमरची निर्मिती). परिणामी, Hayflick मर्यादेपर्यंत पोहोचलेल्या पेशींचा अपोप्टोसिसमुळे होणारा नाश हा केवळ जीवाचे आकारविज्ञान आणि कार्यात्मक होमिओस्टॅसिस राखण्याचे एक विशिष्ट प्रकरण आहे, कारण दीर्घकाळ जिवंत आणि गुणाकार विभाजित पेशी चयापचय त्रुटी जमा करू शकतात आणि जीनोमचे नुकसान करू शकतात.

दुसरा प्रश्न असा आहे की: पेशी वृद्धत्वाची टेलोमेरेझ यंत्रणा संपूर्णपणे जीवाचे वृद्धत्व ठरवते का? या प्रश्नाचे होकारार्थी उत्तर मिळण्याची शक्यता नाही. चला काही सुप्रसिद्ध तथ्ये पाहूया. फायब्रोब्लास्ट्स 90-वर्षीय दातांकडून घेण्यात आले होते, जे संस्कृतीत भ्रूण फायब्रोब्लास्ट्सपेक्षा फक्त 20 पट कमी होते. तुम्हाला माहिती आहेच की, Hayflick मर्यादा 50 आहे. अशाप्रकारे, जे लोक व्यावहारिकदृष्ट्या (आधुनिक कल्पनांनुसार) वयापर्यंत पोहोचले आहेत जे मानवजातीच्या प्रतिनिधींच्या आयुष्याच्या मर्यादेच्या अगदी जवळ आहे, हेफ्लिक मर्यादा संपत नाही. शिवाय, कोणी स्वतः एल. हेफ्लिक यांचे विधान उद्धृत करू शकतो, ज्यांनी लिहिले: "... माझा विश्वास नाही की लोकांचे वृद्धत्व आणि मृत्यू त्यांच्या पेशी विभाजनाच्या समाप्तीमुळे होते."

वरवर पाहता, पेशींच्या आयुर्मानाचे अनुवांशिक नियंत्रण, त्याच्या मायटोसेसच्या संख्येच्या नियंत्रणावर आधारित, ही केवळ एक यंत्रणा आहे जी संबंधित पेशींच्या लोकसंख्येमधून दीर्घकालीन पेशी वगळणे शक्य करते, जे त्यांच्या अस्तित्वादरम्यान (अनेक दशके) मानव) कदाचित आण्विक आणि चयापचय त्रुटींच्या योगाच्या परिणामी, जीवाच्या अस्तित्वासाठी हानिकारक चिन्हे प्राप्त करू शकले असतील. आधुनिक जेरोन्टोलॉजिकल विज्ञान म्हणते की शरीराचे वृद्धत्व आणि वृद्धत्वामुळे त्याचा मृत्यू हा अनेक प्रणालीगत बदलांचा परिणाम आहे ज्याचे केवळ सेल वृद्धत्वाच्या टेलोमेरेझ सिद्धांताच्या दृष्टिकोनातून स्पष्ट केले जाऊ शकत नाही. दुर्दैवाने, मानवजातीच्या जीवन विस्ताराच्या साधनांच्या शोधाच्या दीर्घ इतिहासात टेलोमेरेझ हा आणखी एक "रामबाण उपाय" आहे.

हे पुनरावलोकन सस्तन प्राण्यांच्या शारीरिक पेशींच्या प्रतिकृती वृद्धत्वाची यंत्रणा, आजूबाजूच्या ऊतींवर आणि मानवी शरीरावर जुन्या पेशींचा प्रभाव आणि टेलोमेर डिसफंक्शनशी संबंधित पॅथॉलॉजीजची रूपरेषा दर्शवते.

परिचय.

प्रतिकृती वृद्धत्वाच्या अवस्थेत प्रवेश केलेल्या पेशी जैविक मार्करच्या संचाद्वारे दर्शविले जातात. G1 टप्प्यात सेल सायकल अटक हे सर्वात स्पष्ट मार्कर आहे. प्रतिकृती वृद्धत्व दरम्यान सेल सायकल अटक ही एक अपरिवर्तनीय प्रक्रिया आहे या अर्थाने की वाढीचे घटक देखील पेशी विभाजित करण्यास उत्तेजित करू शकत नाहीत. जुन्या पेशी चयापचयदृष्ट्या सक्रिय राहतात आणि अनिवार्यपणे अनिश्चित काळासाठी व्यवहार्य राहू शकतात. या स्थिरतेचा एक महत्त्वाचा घटक ऍपोप्टोसिसला जुन्या पेशींचा प्रतिकार असू शकतो.

पेशींच्या वाढीच्या अपरिवर्तनीय अटकेव्यतिरिक्त, जुन्या पेशी आकारविज्ञानात वैशिष्ट्यपूर्ण बदल घडवून आणतात: ते मोठ्या, चापटी आणि दाणेदार बनतात. साहित्यात, या पेशी सहसा वृद्धत्वाशी संबंधित बी-गॅलॅक्टोसिडेसच्या त्यांच्या अभिव्यक्तीद्वारे दर्शविले जातात, जे pH 6 वर सक्रिय असतात. Lysosomal hydrolase-galactosidase सामान्यतः pH 4 वर सक्रिय असतात. जेव्हा संस्कृतीतील पेशी प्रतिकृती वृद्धत्वाच्या स्थितीत प्रवेश करतात, तेव्हा पेशींच्या संख्येत वाढ ज्यामध्ये - galactosidase pH 6 वर सक्रिय आहे.

अगदी अलीकडे, शास्त्रज्ञांनी प्रतिकृती वृद्धत्वासाठी अधिक विशिष्ट जैविक मार्कर शोधले आहेत, जे अनेक श्रेणींमध्ये विभागले जाऊ शकतात. (1) सिग्नलिंग मार्गांचे घटक जे वृद्धत्वाची स्थिती प्रेरित करतात आणि राखतात (उदा., सायक्लिन-आश्रित किनेसेस p16 आणि p21 च्या अवरोधकांचा समावेश); (२) जीनोटॉक्सिक तणावाचे मार्कर (जसे की डीएनए नुकसान केंद्र आणि टेलोमेरेससह त्यांचे एकत्रीकरण); (3) वृद्धत्वाशी संबंधित फॅकल्टेटिव्ह हेटरोक्रोमॅटिनचे वैशिष्ट्यपूर्ण प्रकार दिसणे; (4) विशिष्ट दाहक साइटोकिन्स आणि ऊती-संशोधन घटकांचे स्राव.

शास्त्रीय आवृत्तीत, संज्ञा<репликативное старение >टेलोमेर डिसफंक्शनशी संबंधित सेल सायकलच्या अपरिवर्तनीय अटकेचे वर्णन करण्यासाठी वापरले जाते, विशेषतः त्यांच्या शॉर्टिंगसह. अलीकडे, तथापि, शास्त्रज्ञ या शब्दाचा व्यापक अर्थाने वापर करीत आहेत. बहुदा, हा शब्द तणाव-प्रेरित वृद्धत्वाचे वर्णन करण्यासाठी वापरला जातो. हे या वस्तुस्थितीद्वारे स्पष्ट केले गेले आहे की विशिष्ट प्रकारचे तणाव टेलोमेर डिसफंक्शनला कारणीभूत ठरू शकतात, ज्यात त्यांचे शॉर्टनिंग देखील समाविष्ट आहे, ज्यामुळे शास्त्रीय प्रतिकृती वृद्धत्वाप्रमाणेच यंत्रणा निर्माण होते. हे होकायंत्र टेलोमेर डिसफंक्शनशी संबंधित सेल्युलर वृद्धत्वाच्या यंत्रणेचे वर्णन करेल, म्हणजेच, त्याच्या क्लासिक आवृत्तीमध्ये प्रतिकृती वृद्धत्वाची यंत्रणा.

टेलोमेरेस हे जीनोमचे सर्वात महत्वाचे घटक आहेत.

टेलोमेरेस ही डीएनए आणि प्रथिने बनलेली क्रोमोसोमची विशेष रचना आहे. टेलोमेरेस पेशींना गुणसूत्राच्या टोकांना डीएनए दुहेरी ब्रेकपासून वेगळे करू देतात. क्रोमोसोम्सची उघडी टोके डीएनए दुरुस्तीद्वारे ऱ्हास, पुनर्संयोजन किंवा एकत्र चिकटून जातात. गुणसूत्रांच्या ऱ्हासामुळे अनुवांशिक माहिती नष्ट होते आणि जर ही प्रक्रिया रोखली गेली नाही तर पेशींचा मृत्यू होतो. पुनर्संयोजनामुळे पुनर्रचना होऊ शकते, किंवा टेलोमेरची लांबी कमी किंवा वाढू शकते, जे अकाली सुरू होऊ शकते किंवा उलट, सेल वृद्ध होणे थांबवू शकते. टेलोमेरेसच्या ग्लूइंगमुळे डायसेंट्रिक क्रोमोसोम (दोन सेंट्रोमेअरसह एक गुणसूत्र) तयार होते, जे मायटोसिस दरम्यान नष्ट होते, अतिरिक्त डीएनए डबल-स्ट्रँड ब्रेक आणि संपूर्ण जीनोमची अस्थिरता निर्माण करते. अशा प्रकारे, टेलोमेरेसशिवाय, अनुवांशिक माहिती गमावली जाऊ शकते, पुनर्रचना किंवा अस्थिर होऊ शकते.

अनेक प्रक्रियांमुळे (उदाहरणार्थ, डीएनएचे नुकसान, सक्रिय टेलोमेरेझच्या अनुपस्थितीत अनेक पेशी विभाजन, टेलोमेरशी संबंधित प्रथिनांमध्ये बदल), टेलोमेरेस गमावले जाऊ शकतात किंवा ते कार्यक्षम होऊ शकतात. अकार्यक्षम किंवा खराब झालेल्या टेलोमेरेसच्या प्रतिसादात, पेशी मरतात, वृद्ध होऊ शकतात, सेल सायकल अटकेसह किंवा उत्परिवर्तनांची मालिका मिळवू शकतात. यासारख्या परिणामांमुळे संपूर्ण जीवावर निश्चितच तीव्र परिणाम होऊ शकतात, विशेषत: मिटोटिक आणि पोस्ट-माइटोटिक पेशी दोन्ही असलेल्या जटिल जीवांसाठी. हे आता निश्चितपणे ज्ञात आहे की नॉन-फंक्शनल टेलोमेरेस ट्यूमरच्या विकासास हातभार लावू शकतात. तथापि, ट्यूमरच्या विकासादरम्यान, टिकून राहण्यासाठी, कर्करोगाच्या पेशींना टेलोमेरिक कार्य स्थिर आणि पुनर्संचयित करण्यासाठी यंत्रणा प्राप्त करणे आवश्यक आहे. दुसरीकडे, असे पुरावे आहेत की नॉन-फंक्शनल टेलोमेरेस पेशी वृद्धत्वात योगदान देऊ शकतात आणि वय-संबंधित पॅथॉलॉजीज जसे की रक्तवहिन्यासंबंधी रोग, खराब जखमा बरे करणे आणि रोगप्रतिकारक वृद्धत्व वाढवण्यास प्रवृत्त करतात. शिवाय, काही ऊतकांमध्ये, टेलोमेर स्थिरीकरण, विशिष्ट परिस्थितींमध्ये, वृद्धत्वाशी संबंधित प्रक्रियांचा विकास रोखू किंवा कमी करू शकतो.

टेलोमेरची रचना आणि रचना. टेलोमेरिक डीएनए.

सस्तन प्राणी टेलोमेरेसमध्ये गुणसूत्राच्या प्रत्येक टोकाला शेकडो आणि हजारो वेळा पुनरावृत्ती होणारा साधा 5-TTAGGG-3 क्रम असतो. टेलोमेरचे बहुतेक विभाग दुहेरी-अडकलेले डीएनए असतात, परंतु प्रत्येक टेलोमेरचा शेवट एकल-असरलेला 3 जी शेपूट असतो. ही शेपटी टेलोमेरेझसाठी सब्सट्रेट आहे, सेल्युलर रिव्हर्स ट्रान्सक्रिप्टेस जी गुणसूत्राच्या शेवटी टेलोमेरिक डीएनए जोडू शकते. टेलोमेरची रचना जी-टेलचे र्‍हास होण्यापासून आणि काही प्रमाणात टेलोमेरेझच्या अनियंत्रित वाढीपासून संरक्षण करते.

TTAGGG पॅचची लांबी प्रत्येक प्रजातीनुसार बदलते. उदाहरणार्थ, मानवी टेलोमेर 10-15 kb (किलोबेस) असतात, तर प्रयोगशाळेतील उंदरांमध्ये (Mus musculus) जास्त लांब (>30kb) आणि अधिक विषम टेलोमेर असतात. दुसरीकडे, संबंधित माऊस प्रजातीचे टेलोमेरेस (मुस स्प्रेटस) मानवांपेक्षा किंचित लहान असतात. एकाच जीवाच्या वेगवेगळ्या सोमाटिक पेशींमध्ये टेलोमेरची लांबी देखील बदलते.

टेलोमेरची एकूण लांबी त्याच्या कार्यासाठी महत्त्वाची आहे का? विविध प्राण्यांच्या प्रजातींच्या आयुर्मानाची तुलना केल्याने असे दिसून आले आहे की सेल किंवा जीवांच्या वृद्धत्वावर टेलोमेर लांबीचा महत्त्वपूर्ण प्रभाव पडत नाही. अशा प्रकारे, होमो सेपियन्स आणि मुस स्प्रेटसमध्ये जवळजवळ समान लांबीचे टेलोमेर असतात, परंतु ट्यूमरच्या विकासाच्या दरात आणि वृद्धत्वाच्या प्रारंभाच्या वेळेमध्ये ते लक्षणीय भिन्न असतात. याउलट, Mus musculus प्रयोगशाळेतील उंदरांमध्ये त्यांच्या जंगली नातेवाईक, Mus spretus पेक्षा लांब टेलोमेर असतात, तरीही या सर्व प्रजातींचे आयुष्य जवळपास समान असते. टेलोमेरिक फंक्शन केवळ त्याच्या लांबीवर अवलंबून नसून संपूर्ण संरचनेवर अवलंबून असण्याची शक्यता आहे.

सस्तन प्राणी टेलोमेरशी संबंधित अनेक प्रथिने ओळखली गेली आहेत. ते संरचनेचे नियमन करतात आणि टेलोमेरची लांबी नियंत्रित करतात. काही केवळ टेलोमेरशी संबंधित आहेत, तर काही इतर आण्विक किंवा सेल्युलर कंपार्टमेंटमध्ये स्थित आहेत.

सस्तन प्राण्यांमध्ये, दोन प्रथिने, TRF1 आणि TRF2, थेट आणि विशेषतः दुहेरी-असरलेल्या टेलोमेरिक डीएनएशी संबंधित आहेत आणि तिसरे प्रथिने, POT1, विशेषतः सिंगल-स्ट्रँडेड जी-टेलशी संबंधित आहेत. TRF2 आणि POT1 विशेषत: टेलोमेरची रचना स्थिर करण्यासाठी आणि गुणसूत्रांच्या टोकांना ऱ्हास आणि आसंजनापासून संरक्षण करण्यासाठी महत्त्वाचे आहेत. दोन अतिरिक्त सस्तन प्राणी टेलोमेर-संबंधित प्रथिने, TIN2 आणि hRAP1, देखील विशेषतः टेलोमेरमध्ये स्थानिकीकृत आहेत, थेट नाही, परंतु अनुक्रमे TRF1 आणि TRF2 ला बांधून. ही प्रथिने, TRF1 सह, टेलोमेरची लांबी नियंत्रित करतात. ते टेलोमेरेझसारखे कार्य करत नाहीत, परंतु टेलोमेरेजच्या संरचनेचे नियमन करतात आणि म्हणूनच, जी-टेलमध्ये टेलोमेरेझसाठी प्रवेश उघडण्यास सक्षम आहेत. TRF1, hRAP1 आणि TIN2 देखील टेलोमेर संरचना स्थिर करण्यास मदत करतात.

दोन नॉन-क्लासिकल पॉली-एडीपी राइबोज पॉलिमरेसेस (PARPs), TANK1 आणि TANK2, सामान्यत: डीएनए दुरुस्ती आणि गुणसूत्र स्थिरतेशी संबंधित एन्झाईम, TRF1 शी देखील संवाद साधतात. टेलोमेरची रचना आणि कार्यक्षमता राखण्यात त्यांची भूमिका अद्याप पूर्णपणे समजलेली नाही.

अलीकडे, डीएनए दुरुस्तीमध्ये गुंतलेली अनेक ज्ञात प्रथिने देखील टेलोमेरेस जवळ स्थानिकीकृत असल्याचे आढळले आहे. कु, एक डीएनए-आश्रित प्रोटीन किनेज (DNA-PK) DNA एंड-बाइंडिंग घटक आहे जो नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (NHEJ) द्वारे डबल-स्ट्रँड ब्रेकच्या दुरुस्तीसाठी महत्त्वपूर्ण आहे. अशाप्रकारे, डीएनए-पीके, डीएनए दुरुस्तीमध्ये त्याच्या भूमिकेव्यतिरिक्त, टेलोमेर देखभालमध्ये भूमिका बजावू शकते. या कल्पनेला अलीकडील डेटाद्वारे समर्थित आहे जे दर्शविते की TRF2 सह DNA-PKs ची S फेजमध्ये प्रतिकृती झाल्यानंतर टेलोमेरच्या विशिष्ट प्रक्रियेसाठी आवश्यक आहे. शिवाय, RMN कॉम्प्लेक्स, जे डीएनए दुरुस्तीसाठी महत्त्वाचे आहे, ते टेलोमेरजवळ कार्य करू शकते. सस्तन प्राण्यांमध्ये, हे कॉम्प्लेक्स टेलोमेरशी संबंधित आहे, कमीतकमी एस टप्प्यात.

टेलोमेरची रचना.

हे अलीकडेच दर्शविले गेले आहे की टेलोमेरची टोके लॅसो सारखी एक मोठी लूप आहेत, ज्याला टी लूप म्हणतात. टेलोमेरिक टी लूप उंदीर, मानव आणि प्रोटोझोआपासून वेगळे केले गेले आहेत, जे त्यांच्या उत्क्रांतीनुसार संरक्षित संरचना दर्शवितात. उंदीर आणि मानवांमध्ये, टी-लूपचा आकार टेलोमेर लांबीशी संबंधित असतो, सामान्य मानवी लिम्फोसाइट्समध्ये 3 kb ते उंदराच्या यकृत पेशींमध्ये 18 kb. दुसरीकडे, प्रोटोझोआमध्ये टेलोमेरची लांबी 10-20 kb असूनही लहान (1 kb) t लूप असतात.

टेलोमेरिक टी लूपची निर्मिती TRF2 वर अवलंबून असते. याव्यतिरिक्त, टेलोमेरिक टी लूपची निर्मिती आणि/किंवा देखभाल इतर टेलोमेर-संबंधित प्रथिने, विशेषतः TRF1 आणि TIN2 द्वारे स्थिर केली जाते. टी लूप टेलोमेरला निकृष्ट होण्यापासून आणि एकत्र चिकटून राहण्यापासून आणि टेलोमेरच्या लांबीचे नियमन कसे करतात? हे ज्ञात आहे की जी-टेल टी-लूप आणि शेपटीच्या जंक्शनवर टेलोमेरिक डबल-स्ट्रँडेड डीएनएमध्ये एम्बेड केलेले आहे. अशाप्रकारे, टी लूप ओळखण्यायोग्य नसलेली रचना प्रदान करू शकते<концов>डीएनए आणि त्यामुळे दुहेरी-स्ट्रँड ब्रेकशी साम्य नाही. हे जी-टेलचे र्‍हास होण्यापासून संरक्षण करू शकते आणि टेलोमेरेझचा त्याच्या थरापर्यंत प्रवेश मर्यादित करू शकते. टी-लूपच्या व्यत्ययामुळे सेल्युलर प्रतिसाद होतो जो काही प्रकरणांमध्ये डीएनए डबल ब्रेकला सेल्युलर प्रतिसादासारखा दिसतो.

प्रतिकृती वृद्धत्वाची आण्विक यंत्रणा.

टेलोमेरेस प्रत्येक जीनोम डुप्लिकेशन सायकलसह लहान होतात, म्हणजेच प्रत्येक पेशी विभाजनासह. मानवी पेशींमध्ये टेलोमेर शॉर्टनिंगचा किमान दर 30-50 बेस जोड्या प्रति विभाग आहे. टेलोमेरच्या प्रगतीशील शॉर्टिंगमुळे अखेरीस टेलोमेरेसची लांबी कमी होते किंवा टेलोमेरच्या संरचनेत बदल होतो, ज्यामुळे टेलोमेर-बाइंडिंग प्रथिने नष्ट होतात आणि त्यानंतर वृद्धत्वाची प्रक्रिया सक्रिय होते. या गृहितकाचे समर्थन या वस्तुस्थितीद्वारे केले जाऊ शकते की टेलोमेरेझ उत्प्रेरक सब्यूनिट (टीईआरटी) ची अतिरिक्त अभिव्यक्ती टेलोमेर लहान होण्यापासून रोखू शकते आणि वृद्धत्व-मध्यस्थीमुळे पेशींच्या वाढीस प्रतिबंध करू शकते. याउलट, अमर पेशींमध्ये टेलोमेरेझच्या प्रतिबंधामुळे त्यांच्या प्रतिकृतीचे आयुष्य मर्यादित होते. तथापि, बहुतेक पेशी टेलोमेरेझ व्यक्त करत नाहीत आणि सेल सायकलच्या अपरिवर्तनीय अटकेसह टेलोमेर डिसफंक्शनला प्रतिसाद देतात.

ज्या पद्धतीद्वारे लहान टेलोमेर ओळखले जातात आणि वृद्धत्व कार्यक्रम सक्रिय केला जातो ते अद्याप पूर्णपणे समजलेले नाही. वृद्धत्वावर टेलोमेर शॉर्टनिंगच्या प्रभावासाठी अनेक गृहीते प्रस्तावित केली गेली आहेत, ज्यात डीएनए नुकसानास प्रतिसाद देणे आणि सामान्यत: शांतता सक्रिय करणे समाविष्ट आहे.<генов старения>सबटेलोमेरिक क्षेत्रांमध्ये स्थानिकीकृत.

शास्त्रज्ञांनी वृद्धत्वाची आण्विक यंत्रणा स्पष्ट करण्यासाठी खूप प्रयत्न केले आहेत. अशा प्रकारे, जीन्स ओळखले गेले आहेत ज्यांचे अभिव्यक्ती सेल वृद्धत्व दरम्यान बदलते. तथापि, जनुकांच्या अभिव्यक्तीतील हे बदल हे वृद्धत्वाचे कारण किंवा परिणाम आहेत की नाही हे अद्याप सिद्ध झालेले नाही. वृद्धत्वाच्या आण्विक यंत्रणेचे संशोधन या वस्तुस्थितीमुळे गुंतागुंतीचे आहे की वृद्धत्व ही एक अद्वितीय सेल्युलर प्रक्रिया नाही. विविध प्राण्यांच्या प्रजातींपासून प्राप्त झालेल्या पेशींमध्ये वृद्धत्वाची यंत्रणा लक्षणीयरीत्या भिन्न असते. उदाहरणार्थ, मानवी फायब्रोब्लास्ट्सच्या विपरीत, माऊस फायब्रोब्लास्ट्स टेलोमेरेझ व्यक्त करतात आणि खूप लांब टेलोमेरेस असतात; तथापि, संस्कृतीतील अनेक परिच्छेदांनंतर, माऊस फायब्रोब्लास्ट्सचे वय होऊ लागते, जे टेलोमेर शॉर्टनिंगवर अवलंबून नसते आणि ऑक्सिडेटिव्ह तणावामुळे मध्यस्थी असू शकते. एकाच प्राण्यापासून मिळणाऱ्या विविध प्रकारच्या पेशी देखील वृद्धत्वाच्या यंत्रणेत लक्षणीय भिन्न असू शकतात. मानवी फायब्रोब्लास्ट्स संस्कृतीत मर्यादित संख्येने पेशी विभाजनानंतर वय वाढू लागतात आणि टेलोमेरेझ अभिव्यक्ती ही प्रक्रिया उलट करते. याउलट, मानवी स्तनधारी एपिथेलियल पेशी वेगाने सेल वाढीच्या अटकेच्या अवस्थेत प्रवेश करतात जी टेलोमेर शॉर्टनिंगशी संबंधित नाही परंतु सायक्लिन-आश्रित किनेज इनहिबिटर p16 च्या सक्रियतेने मध्यस्थी केली जाते. निष्क्रिय p16 असलेल्या पेशींची उप-लोकसंख्या अटकेच्या अवस्थेतून उद्भवते आणि पेशींच्या वाढीस दुय्यम अटक सुरू होईपर्यंत विभाजित होत राहते, जी यावेळी आधीच टेलोमेरेस लहान होण्याशी संबंधित आहे. हे फरक या जुन्या पेशींमधील अनेक जनुकांच्या अभिव्यक्तीमधील फरकांचे प्रतिबिंब आहेत, जे सूचित करतात की वृद्धत्वाचे अनेक मार्ग आहेत. वृद्धत्वाचे वेगवेगळे मार्ग, तथापि, p53 आणि pRb या दोन प्रथिनांवर एकत्र होतात.

प्रतिकृती वृद्धत्वाचे मार्ग.

p53-p21 पथ.

वेगवेगळ्या पध्दतींचा वापर करून p53 क्रियाकलाप किंवा अभिव्यक्ती दडपलेल्या अभ्यासांनी वृद्धत्वात त्याची विशिष्ट भूमिका स्पष्टपणे स्थापित केली आहे. p53 ची निष्क्रियता विलंब करण्यास सक्षम आहे, जरी नाहीशी होत नसली तरी, मानवी पेशींमधील प्रतिकृती वृद्धत्व. वृद्ध पेशींमध्ये, p53 mRNA आणि प्रथिने पातळी मोठ्या प्रमाणात अपरिवर्तित असतात, परंतु p53 फॉस्फोरिलेटेड बनते आणि लिप्यंतरण घटक म्हणून त्याची क्रिया वृद्धत्वासह वाढते. टेलोमेर शॉर्टनिंगद्वारे p53 कसे सक्रिय केले जाते हे अस्पष्ट आहे. अलीकडील परिणाम असे सूचित करतात की गंभीरपणे लहान टेलोमेर ज्यांनी त्यांची रचना गमावली आहे आणि नियामक प्रथिनांना बंधनकारक आहे ते डीएनएच्या नुकसानास प्रवृत्त केल्याप्रमाणे सेल्युलर प्रतिसाद देतात, ज्यामुळे ATM/ATR आणि Chk1/Chk2 सक्रिय होतात, ज्यामुळे फॉस्फोरिलेशन होते. आणि p53 चे सक्रियकरण.

p53 च्या लक्ष्यांपैकी एक म्हणजे सायक्लिन-आश्रित किनेसेस, p21 चे अवरोधक. प्रतिकृती वृद्धत्वाच्या वेळी p21 अभिव्यक्तीचे नियमन केले जाते, आणि त्याचे सक्रियकरण टेलोमेर शॉर्टनिंगद्वारे सुरू केलेल्या सिग्नलवर अवलंबून असते, कारण TERT अभिव्यक्ती हे सक्रियकरण अवरोधित करते. असे आढळून आले की प्रतिकृती वृद्धत्वादरम्यान p21 ची अभिव्यक्ती p53-आश्रित आणि p53-स्वतंत्र अशा दोन यंत्रणेद्वारे नियंत्रित केली जाते. p21 चे ओव्हरएक्सप्रेशन काही पेशींमध्ये सेल वाढ रोखण्यास प्रवृत्त करते, तर p21 हटवण्यामुळे वृद्धत्वाशी संबंधित अटक विलंब होऊ शकतो. एकत्रितपणे, हे अभ्यास सूचित करतात की वृद्धत्वात p53 ची कार्ये, कमीत कमी अंशतः, p21 ला प्रेरित करतात.

p16-pRb मार्ग.

वय-संबंधित पॅथॉलॉजीजच्या विकासाच्या साइट्समध्ये वृद्धत्व-संबंधित मार्कर शोधणे सेल्युलर वृद्धत्व आणि शरीर वृद्धत्व यांच्यातील दुव्याच्या अस्तित्वासाठी अतिरिक्त पुरावे प्रदान करते. एथेरोस्क्लेरोटिक प्लेक्समध्ये जुन्या एंडोथेलियल पेशींच्या उपस्थितीचे पुरावे अनेक संशोधन गटांद्वारे सादर केले गेले आहेत. जुन्या पेशींमधील जनुकांच्या अभिव्यक्तीतील बदल हे एथेरोस्क्लेरोसिसच्या विकासाचे घटक आहेत. सेल्युलर वृद्धत्व आणि आणखी एक वय-संबंधित रोग, ऑस्टियोआर्थरायटिस यांच्यात एक दुवा देखील आढळला आहे. ऑस्टियोआर्थराइटिक इजा जवळ chondrocyte क्लस्टर्समध्ये जुन्या पेशी आढळल्या. सामान्यतः, उपास्थिमधील कॉन्ड्रोसाइट्सच्या नूतनीकरणाची पातळी कमी असते, परंतु रोगाच्या विकासासह ते वाढते, ज्यामुळे टेलोमेरेसच्या पोशाखात योगदान होते. वृद्ध पुरुषांचा एक वैशिष्ट्यपूर्ण रोग म्हणजे सौम्य प्रोस्टेटिक हायपरप्लासिया, जो एपिथेलियल आणि स्ट्रोमल पेशींच्या प्रसारामुळे प्रोस्टेटच्या संक्रमण क्षेत्राच्या वाढीद्वारे दर्शविला जातो. विशेष म्हणजे हा प्रसार या भागात आढळणाऱ्या जुन्या उपकला पेशींच्या उपस्थितीमुळे होतो. या पेशी सायटोकाइन्स IL-1 आणि IL-8 स्राव करतात, जे स्ट्रोमल ग्रोथ घटकांच्या स्रावला उत्तेजित करतात, ज्यामुळे वृद्ध नसलेल्या एपिथेलियल पेशींचा प्रसार होतो. अशाप्रकारे, जुन्या पेशींची उपस्थिती समीप पूर्वकेंद्रित पेशींच्या प्रगतीला प्रोत्साहन देऊ शकते आणि त्यामुळे जुन्या ऊतींमध्ये कर्करोगाचा विकास होऊ शकतो.

दुसरीकडे, वर नमूद केल्याप्रमाणे, सेल्युलर सेन्सेन्स सस्तन प्राण्यांचे ट्यूमरपासून संरक्षण करू शकते. तथापि, जर सेल्युलर वृद्धत्व देखील जीवाच्या वृद्धत्वात योगदान देत असेल, तर हे उत्क्रांतीच्या विरोधी प्लीओट्रॉपीचे उदाहरण आहे. हा सिद्धांत सूचित करतो की बहुपेशीय जीवांमध्ये संरक्षण यंत्रणा म्हणून विकसित झालेली काही वैशिष्ट्ये, विशेषत: सस्तन प्राण्यांमध्ये, तरुण जीवांसाठी इष्टतम आहेत, परंतु वृद्ध जीवांवर त्यांचा हानिकारक प्रभाव असू शकतो. सेल्युलर सेन्सेन्सशी संबंधित सेल सायकल अटक हे एक वैशिष्ट्य असू शकते जे तरुण व्यक्तींमध्ये ट्यूमरच्या विकासास प्रतिबंध करते. याउलट, जुन्या पेशींच्या बदललेल्या कार्यांमुळे जुन्या जीवांवर घातक परिणाम होऊ शकतात. वरवर पाहता, हे हानिकारक प्रभाव तरुण ऊतींमध्ये देखील असतात, तथापि, तरुण व्यक्तींच्या शरीरात जुन्या पेशींची संख्या कमी असल्यामुळे, त्यांचे हानिकारक प्रभाव प्रणालीगत नसतात. जसजसे शरीराचे वय वाढते तसतसे जुन्या पेशी जमा होतात. हे शक्य आहे की बदललेल्या फंक्शन्स आणि सेक्रेटरी प्रोफाइलसह या पेशी जमा झाल्यामुळे शारीरिक बदल होतात आणि ऊतक आणि संपूर्ण जीवाच्या अखंडतेमध्ये व्यत्यय येतो.

जुन्या पेशींचे सेक्रेटरी प्रोफाईल ऊतक सूक्ष्म वातावरणात व्यत्यय आणू शकते, जे ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तनांसह पेशींची वाढ आणि प्रसार रोखण्यासाठी महत्वाचे आहे. अशाप्रकारे, नुकसान, टेलोमेर डिसफंक्शन किंवा माइटोजेनिक सिग्नलिंगमधील त्रुटींमुळे जुन्या पेशी जमा होऊ शकतात, परंतु त्यांचा प्रभाव नंतरच्या वयातच लक्षणीय आणि हानिकारक बनू शकतो, जेव्हा ते पुरेसे प्रमाणात जमा होतात. ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन असलेल्या पेशींची संख्या वयानुसार वाढत असल्याने, वृद्ध लोकांमध्ये त्यांच्या जुन्या पेशींशी भेटण्याची शक्यता वाढते. असे झाल्यास, जुन्या पेशी एक सूक्ष्म वातावरण तयार करतात जे उत्परिवर्ती पेशींच्या वाढीव प्रसार आणि घातक परिवर्तनास प्रोत्साहन देतात. अशाप्रकारे, तरुण जीवांमध्ये ट्यूमरचे संरक्षण असूनही, टेलोमेर डिसफंक्शनद्वारे प्रेरित सेल्युलर सेन्सेन्स जुन्या जीवांमध्ये ट्यूमरच्या वाढीस कारणीभूत ठरू शकते.

शरीराच्या अकाली वृद्धत्वाच्या विकासासाठी मुख्य यंत्रणा म्हणून प्रतिकृती वृद्धत्व.

अपर्याप्त टेलोमेर शॉर्टनिंगशी संबंधित अनेक मानवी रोग दर्शविले गेले आहेत. जरी अशा पॅथॉलॉजीज त्यांच्या प्रकटीकरणात काही प्रमाणात भिन्न असू शकतात, तरीही ते सर्व शरीराच्या अकाली वृद्धत्व आणि लवकर मृत्यूकडे नेत असतात. टेलोमेरेझ होलोएन्झाइम्स एन्कोडिंग जीन्समधील उत्परिवर्तनामुळे सध्या तीन सिंड्रोम ओळखले जातात: डिस्केराटोसिस कॉन्जेनिटा, ऍप्लास्टिक अॅनिमिया आणि इडिओपॅथिक पल्मोनरी फायब्रोसिसची काही प्रकरणे. डिस्केराटोसिस कंजेनिटा असलेले रुग्ण लहान असतात, ते प्रजनन प्रणालीच्या अविकसित आणि वंध्यत्वाने ग्रस्त असतात, त्वचा आणि हेमॅटोपोएटिक प्रणालीमध्ये दोष असतात आणि सामान्यतः अस्थिमज्जा पेशींच्या कमतरतेमुळे मरतात. यापैकी बरेच पॅथॉलॉजीज टेलोमेरेज नॉकआउट माईसमध्ये देखील विकसित होतात. अलीकडेच सापडलेला सिंड्रोम, इडिओपॅथिक पल्मोनरी फायब्रोसिस, हा एक हायपरट्रॉफिक प्राणघातक रोग आहे जो फुफ्फुसांच्या प्रगतीशील जखमांशी संबंधित आहे ज्यामुळे फुफ्फुसाची कमतरता येते.
मानवी सेगमेंटल प्रोजेरॉइड सिंड्रोम देखील सेल्युलर सेन्सेन्सशी संबंधित असल्याचे दर्शविले गेले आहे आणि अशा रूग्णांकडून प्राप्त झालेल्या पेशी सामान्यत: मर्यादित विट्रो व्यवहार्यता असतात. वर्नर सिंड्रोम, किंवा प्रौढ प्रोजेरिया, आणि हचिन्सन-गिलफोर्ड सिंड्रोम, किंवा मुलांचे प्रोजेरिया यांचा सर्वाधिक अभ्यास केला जातो. वर्नर सिंड्रोम हा एक ऑटोसोमल रिसेसिव्ह डिसऑर्डर आहे जो डब्ल्यूआरएन जीन एन्कोडिंग रेकक्यू फॅमिली हेलिकेसेसमधील उत्परिवर्तनांमुळे होतो जो डीएनए दुरुस्ती आणि प्रतिलेखनामध्ये गुंतलेला असतो. वर्नर सिंड्रोम असलेल्या रुग्णांमध्ये केस पांढरे होणे, टक्कल पडणे, द्विपक्षीय मोतीबिंदू, टाइप 2 मधुमेह, प्रजनन प्रणालीचा अविकसित होणे, ऑस्टिओपोरोसिस आणि एथेरोस्क्लेरोसिस यांद्वारे वैशिष्ट्यीकृत वृद्धावस्थेतील फिनोटाइप दिसून येते; अशा रूग्णांचे आयुर्मान सरासरी 47 वर्षांपेक्षा जास्त नसते, मृत्यूचे कारण सहसा कर्करोग किंवा रक्तवहिन्यासंबंधी रोगाचा विकास असतो. हचिन्सन-गिलफोर्ड सिंड्रोम हा एलएमएनए जीन एन्कोडिंग लॅमिन ए/सीमधील उत्परिवर्तनामुळे उद्भवणारा एक ऑटोसोमल प्रबळ विकार आहे, परिणामी प्रोजेरिन प्रकाराचा तुकडा दिसून येतो. हचिन्सन-गिलफोर्ड सिंड्रोमने ग्रस्त रूग्ण देखील एक वृद्ध फिनोटाइप प्रदर्शित करतात, ज्यामध्ये खूप लहान उंची, चेहर्यावरील वृद्धत्वाची वैशिष्ट्ये, केस गळणे, लिपोडिस्ट्रॉफी, स्क्लेरोडर्मा, ऑस्टिओलिसिस आणि एथेरोस्क्लेरोसिस यांचा समावेश होतो; ह्दयस्नायूमध्ये रक्ताची गुठळी होऊन बसणे किंवा स्ट्रोकचा परिणाम म्हणून सरासरी 12 वर्षांच्या वयात मृत्यू होतो. जरी वर्नर सिंड्रोम आणि हचिन्सन-गिलफोर्ड सिंड्रोममधील अनुवांशिक दोष भिन्न आहेत, तरीही पुरावे सादर केले गेले आहेत की दोन्ही प्रकरणांमध्ये, सेल्युलर वृद्धत्व वाढणे हे टेलोमेर शॉर्टनिंगच्या वाढीव दराशी संबंधित आहे.

वर्नर सिंड्रोम

निष्कर्ष.

45 पेक्षा जास्त वर्षांपूर्वी, पेशी वृद्धत्वाची आण्विक यंत्रणा समजून घेण्यासाठी मोठे शोध लावले गेले. तथापि, असे काही प्रश्न आहेत ज्यांची उत्तरे देणे विज्ञानाला कठीण वाटते. आजपर्यंतच्या मुख्य प्रश्नांपैकी एक म्हणजे जैविक मार्कर शोधण्याची गरज आहे जी विश्रांतीच्या अवस्थेतील सामान्य पेशीपासून प्रतिरूपित वृद्धत्वाच्या स्थितीतील सेल अचूकपणे ओळखू शकेल. सध्या या हेतूंसाठी वापरलेले पॅरामीटर्स अतिशय विशिष्ट नसलेले आहेत. वर नमूद केल्याप्रमाणे, यामध्ये पेशींच्या वाढीस अपरिवर्तनीय अटक, आकारविज्ञानातील बदल (पेशींचे सपाटीकरण, विस्तार आणि ग्रॅन्युलॅरिटी), तसेच pH6 वर सक्रिय वृद्धत्वाशी संबंधित β-galactosidase साठी सकारात्मक डाग समाविष्ट आहेत. तथापि, मॉर्फोलॉजिकल वैशिष्ट्यांच्या संदर्भात, ते अतिशय व्यक्तिनिष्ठ आहेत. β-galactosidase चे अभिव्यक्ती, जे pH6 वर सक्रिय आहे, केवळ वृद्धत्वामुळेच नाही तर पेशी आणि ऊतकांमध्ये होणार्‍या इतर प्रक्रियांमुळे देखील शक्य आहे. म्हणून, एक अस्पष्ट आणि विशिष्ट मार्कर किंवा मार्कर आवश्यक आहे आणि जोपर्यंत असा मार्कर दिसत नाही तोपर्यंत व्हिव्होमधील जुन्या पेशींची उपस्थिती आणि संख्या योग्यरित्या निर्धारित करणे कठीण होईल. जीनच्या अभिव्यक्तीवरील अलीकडील निष्कर्षांनी वृद्धत्वाचा अभ्यास करणार्‍या शास्त्रज्ञांसाठी वृद्धत्वाचे विशिष्ट चिन्हक ओळखण्यासाठी आणि वैशिष्ट्यीकृत करण्यासाठी नवीन शक्यता उघडल्या आहेत.

विविध वय-संबंधित पॅथॉलॉजीजमध्ये सेल्युलर वृद्धत्वाच्या भूमिकेचा अभ्यास हा अधिकाधिक लोकप्रिय विषय बनत आहे. वर चर्चा केल्याप्रमाणे, निर्विवाद प्रायोगिक पुरावे आता अस्तित्वात आहेत आणि सेल्युलर वृद्धत्वाचा वाढलेला दर आणि वर्धित शरीर वृद्धत्व यांच्यातील दुवा दर्शविते. विविध प्राणी प्रजातींच्या नैसर्गिक दीर्घायुष्यात सेल्युलर वृद्धत्व किती प्रमाणात योगदान देते हे अनिश्चित राहिले आहे. बहुधा सेल्युलर सेन्सेन्स हा शरीराच्या वृद्धत्वावर प्रभाव टाकणाऱ्या किंवा त्यात योगदान देणारे अनेक (किंवा अनेक?) घटकांपैकी एक आहे.

p53-p21 आणि p16-pRb मार्गांचा अपवाद वगळता, वृद्धत्वाच्या अनुवांशिक मार्गांच्या घटकांबद्दल फारसे माहिती नाही. अनेक जनुके ओळखली गेली आहेत ज्यांची अभिव्यक्ती जुन्या पेशींमध्ये बदलते, परंतु जनुकांच्या अभिव्यक्तीतील हे बदल वृद्धत्वाच्या प्रक्रियेचे कारण किंवा परिणाम आहेत की नाही हे अज्ञात आहे. वृद्धत्वाच्या मार्गांच्या नवीन अनुवांशिक घटकांची ओळख आणि वैशिष्ट्य वृद्धत्वाच्या आण्विक यंत्रणेची अंतर्दृष्टी प्रदान करू शकते तसेच व्हिव्होमध्ये वृद्धत्वाचे मार्ग सुधारण्यासाठी आवश्यक साधने प्रदान करू शकतात. व्हिव्होमध्ये वृद्धत्वाची प्रक्रिया हाताळण्याची क्षमता असल्याने, शरीरातील वय-संबंधित बदलांशी संबंधित पॅथॉलॉजिकल परिस्थितीचा विकास रोखणे किंवा कमी करणे कमी करणे शक्य होईल.

8. चेन J.-H., Hales C.N., Ozanne S.E. "डीएनए नुकसान, सेल्युलर सेन्सेन्स आणि ऑर्गेनिझम एजिंग: कारण किंवा सहसंबंधित?"

9. कॅम्पिसी जे. "सेन्सेंट पेशी, ट्यूमर सप्रेशन आणि ऑर्गेनिझम एजिंग: चांगले नागरिक, वाईट शेजारी".

10. जयपालन जे.सी., सेडिव्ही जे.एम. "सेल्युलर सेन्सेन्स आणि ऑर्गेनिझम एजिंग".

11. शे जे.डब्ल्यू., राइट डब्ल्यू.ई. "सेनेसेन्स आणि अमरीकरण: टेलोमेरेस आणि टेलोमेरेझची भूमिका".

सेल सेनेसेन्स ही एक घटना आहे जी विट्रोमधील सर्व सामान्य पेशींमध्ये घडते (शरीरातील अशा पेशींचे प्रमाण लहान आहे). संस्कृतीत वाढणार्‍या पेशींचे आयुर्मान मर्यादित असते आणि ते ठराविक विभागांच्या पलीकडे वाढत नाहीत. ते विभागणे थांबवतात आणि शेवटी मरतात. त्यानुसार, स्थापित सेल संस्कृतीत आयुर्मान दात्याच्या वयावर अवलंबून असते. रसायने किंवा विषाणूंच्या संपर्कामुळे परिवर्तनाच्या संकटकाळात अमरत्व प्राप्त केलेल्या पेशी, सर्वसाधारणपणे घातक सेल लाईन्सप्रमाणेच, अनिश्चित काळासाठी विभाजित करण्याची क्षमता असते. सेल डेथचा आणखी एक प्रकार, किंवा प्रोग्राम केलेला सेल मृत्यू, अनेक शारीरिक परिस्थितींमध्ये होतो, जसे की केराटिनोसाइट डिफरेंशन.

पेशी वृद्धत्वाच्या विज्ञानाला सायटोजेरोन्टोलॉजी म्हणतात. संस्कृतीतील सामान्य द्विगुणित पेशींचे आयुर्मान मर्यादित आहे, अनुवांशिक नियंत्रणाखाली आहे आणि सुधारित केले जाऊ शकते (हार्मोन्स, वाढीचे घटक इ.).

बहुतेक सस्तन प्राण्यांच्या पेशी, जेव्हा संस्कृतीत ठेवल्या जातात तेव्हा सेन्सेन्स नावाच्या असंवेदनशील, न-प्रसार न होणाऱ्या अवस्थेत प्रवेश करण्यापूर्वी मर्यादित संख्येत पेशी विभाजन करतात. तथापि, अनेक मार्ग जे एकट्याने किंवा एकत्रितपणे सक्रिय केले जातात ते कमीत कमी मर्यादित कालावधीसाठी पेशींना वृद्धत्व टाळण्यास मदत करू शकतात. यामध्ये टेलोमेरिक टोक राखण्यासाठी आवश्यक असलेले टेलोमेरेझ मार्ग आणि DNA नुकसान, टेलोमेअर शॉर्टनिंग आणि माइटोजेनिक सिग्नल्सच्या प्रतिसादात वृद्धत्व निर्देशित करण्यासाठी आवश्यक असलेले p53 आणि Rb मार्ग आणि आयुर्मान आणि पेशींच्या प्रसाराचे नियमन करू शकणारे इन्सुलिन-सदृश वाढ घटक मार्ग यांचा समावेश आहे. सेल्युलर वृद्धत्वाचा सामना करण्यासाठी, टेलोमेरेझ पुन्हा सक्रिय करणे आवश्यक आहे, तर p53 आणि Rb दाबणे आवश्यक आहे. भ्रूण अमर असतात कारण हे मार्ग त्यांच्यामध्ये काटेकोरपणे नियंत्रित केले जातात.

अशाप्रकारे, संस्कृतीत वाढणार्‍या पेशींचे आयुर्मान मर्यादित असते आणि ते विशिष्ट विभागांच्या पलीकडे वाढत नाहीत. संस्कृतीतील सामान्य डिप्लोइड पेशींचे आयुष्य अनुवांशिक नियंत्रणाखाली असते आणि ते सुधारित केले जाऊ शकते (संप्रेरक, वाढ घटक इ.).

सेन्सेंट पेशी दीर्घकाळ व्यवहार्य राहू शकतात. हे दर्शविते की वृद्धत्वाची प्रक्रिया कोणत्याही प्रकारच्या पेशींच्या मृत्यूपासून स्पष्टपणे वेगळी आहे, जसे की ऍपोप्टोसिस, आणि या अवस्थांमध्ये फरक करणे आवश्यक आहे. मानव आणि इतर सस्तन प्राण्यांमध्ये अनेक पेशी प्रकारांमध्ये वृद्धत्व आढळून आले आहे. हे डेटा (क्रिस्टोफालोचे पुनरावलोकन पहा, ea 1993) ते दर्शवतात वृद्धत्व ही एक सामान्य घटना आहे. वृद्धत्वाचा फिनोटाइप अमरत्वाच्या फिनोटाइपवर वर्चस्व गाजवतो हे दर्शविणारी निरीक्षणे (बन, ईए 1980, मुगलटन-हॅरिस, ईए 1980, परेरा-स्मिथ, ईए 1981, परेरा-स्मिथ, ईए 1983) लेखकांनी अनेक पेशींचा सामान्य जीवन मर्यादा असा अर्थ लावला आहे. अनुवांशिकरित्या प्रोग्राम केलेली प्रक्रिया आहे आणि ती अमर पेशी सामान्य पेशींमध्ये सक्रिय असलेल्या एक किंवा अधिक वृध्दत्व जनुकांचे कार्य गमावतात.

प्रतिकृती पेशी वृद्धत्वाबद्दल अधिक माहितीसाठी, पहा

पेशी वृद्धत्व - शरीर वृद्धत्व?

शरीराच्या सर्व पेशी विशिष्ट पदार्थ तयार करतात - ज्याच्या मदतीने एक सिग्नल प्रसारित केला जातो, प्रसार, भेदभाव, ऍपोप्टोसिस इत्यादींना चालना दिली जाते. याचे विशेष महत्त्व हे आहे की काही पेशी - फायब्रोब्लास्ट्स - संपूर्ण शरीरात स्थित असतात. अनेक पेशी घेरतात. हे शक्य आहे की या पेशींच्या संश्लेषणातील वय-संबंधित बदल आणि विविध साइटोकिन्सच्या प्रतिसादामुळे शरीराच्या इतर पेशींचे वृद्धत्व होते. आणि या पेशी सर्वत्र असल्याने संपूर्ण शरीराचे वय वाढते. ब्राउन युनिव्हर्सिटीच्या आण्विक जीवशास्त्र, सेल बायोलॉजी आणि बायोकेमिस्ट्री विभागातील जयपालन जेसी आणि सेडिव्ही जेएम यांच्या कार्यातून याचा पुरावा मिळतो. या वर्षीच्या ऑगस्टमध्ये त्यांचा "सेल एजिंग आणि ऑर्गनिझम एजिंग" हा लेख प्रकाशित झाला.
सेल्युलर एजिंग (सेन्सेसन्स) प्रथम सेल संस्कृतींमध्ये शोधले गेले आणि हे सेल सायकलचे अपरिवर्तनीय थांबा आहे,
विविध घटकांनी प्रेरित. असे पुरावे आहेत की वृद्धत्व ही ट्यूमरच्या निर्मितीपासून संरक्षण करण्यासाठी एक प्रकारची आणीबाणीची यंत्रणा आहे - पेशींचे वय आणि विभाजन होऊ शकत नाही आणि ट्यूमर पेशी अनियंत्रित वाढ आणि विभाजनाद्वारे ओळखल्या जातात. परंतु हे देखील ज्ञात आहे की पेशी वृद्धत्वामुळे ट्यूमर प्रक्रिया होऊ शकते आणि संपूर्ण जीव वृद्ध होण्यास योगदान देते. संवेदनाक्षम पेशी जमा झाल्यामुळे संपूर्ण जीवाचे वृद्धत्व होते. अनेक पेशी त्यांचे वातावरण बदलतात आणि वातावरणाचा इतर पेशींवर परिणाम होतो. या पेशींच्या वृद्धत्वासह, मुख्यतः फायब्रोब्लास्ट्स, इतर पेशींचे वातावरण देखील बदलते, ज्यामुळे त्यांचे वृद्धत्व होऊ शकते.

वय-आश्रित mtDNA उत्परिवर्तन आणि सेल्युलर वृद्धत्व

Mitochondrial DNA (mtDNA) उत्परिवर्तन हे वयावर अवलंबून असलेल्या पेशींच्या नाशाचे एक कारण आहे, जे कृती (ROS) मुळे होते. परंतु हे सर्व उत्परिवर्तन सेल्युलर वृद्धत्वासाठी महत्त्वपूर्ण असल्याचे सिद्ध झालेले नाही. न्यूकॅसल युनिव्हर्सिटीचे शास्त्रज्ञ, प्रोफेसर मार्क बर्च-माचिन यांच्या नेतृत्वाखाली, एमटीडीएनए नियंत्रण क्षेत्रामध्ये T414G उत्परिवर्तन (414 च्या स्थानावर T च्या जागी G ने) च्या फिनोटाइपिक महत्त्वाचा अभ्यास करत आहेत, ज्याची उपस्थिती वृद्धत्वात (फोटोएजिंगसह) दर्शविली जाते. ) त्वचा (). संशोधकांनी हे दाखवून दिले की वृद्धांपासून विलग केलेल्या 5 वेगवेगळ्या पेशी संस्कृतींमध्ये इन विट्रो त्वचा फायब्रोब्लास्ट विभागणी दरम्यान, T414G उत्परिवर्तनाचा भार पेशी विभाजनासह वाढू किंवा कमी होऊ शकतो, हे दर्शविते की या उत्परिवर्तनाविरूद्ध दिशात्मक निवड नाही. याच्या समर्थनार्थ, सेल सॉर्टर वापरून, हे दर्शविले गेले की T414G उत्परिवर्तनाची पातळी थेट mtDNA कॉपी नंबरमध्ये घट किंवा वाढीशी किंवा सेल्युलर वृद्धत्वाच्या मार्करशी संबंधित नाही (लिपॉफसिन संचय, आरओएस उत्पादन). वरवर पाहता, उत्परिवर्तनाचे वितरण अप्रत्यक्षपणे सेल लाइनच्या प्रकारावर अवलंबून असते. शास्त्रज्ञांनी असा निष्कर्ष काढला की या उत्परिवर्तनाचा ROS उत्पादनावर आणि सुसंस्कृत फायब्रोब्लास्ट्समधील सेल्युलर सेन्सेन्सवर फारसा प्रभाव पडत नाही.
सेल्युलर वृद्धत्वाची कारणे आणि रोगजनकांच्या अशा अभ्यासांना वृद्धत्वविरोधी पद्धतींच्या विकासासाठी खूप महत्त्व आहे.

एंडोथेलियल प्रोजेनिटर पेशींचे वृद्धत्व

हिपॅटोसाइट ग्रोथ फॅक्टर (HGF) आणि व्हॅस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फॅक्टर (VEGF) हे इस्केमियाच्या प्राण्यांच्या मॉडेल्समध्ये संभाव्य एंजियोजेनिक वाढीचे घटक आहेत, परंतु प्रयोगशाळा आणि क्लिनिकल अभ्यासांमध्ये त्यांची वैशिष्ट्ये समान नाहीत. ओसाका विद्यापीठातील प्रसिद्ध प्रोफेसर रियुची मोरिशिता यांच्यासह जपानी शास्त्रज्ञांनी एन्जिओटेन्सिन II उत्तेजित करून एंडोथेलियल प्रोजेनिटर पेशींवर या वाढीच्या घटकांच्या प्रभावाचा अभ्यास केला, जो एथेरोस्क्लेरोसिस () साठी जोखीम घटक म्हणून ओळखला जातो. अभ्यासाचा परिणाम म्हणून, असे आढळून आले की HGF, परंतु VEGF नाही, अँजिओटेन्सिन II-प्रेरित एंडोथेलियल प्रोजेनिटर पेशींचे वृद्धत्व कमी करते, फॉस्फेटिडायलिनोसिटॉल ट्रायफॉस्फेट/rac1 मार्ग रोखून α कमी करते. एंजिओटेन्सिन II द्वारे HGF निओव्हस्क्युलायझेशनचे शक्तिशाली प्रेरण, परंतु VEGF नाही, HGF ट्रान्सजेनिक उंदरांसह विविध मॉडेल्सचा वापर करून विवो प्रयोगांद्वारे पुष्टी केली गेली आहे.
सेल्युलर वृद्धत्वाचा प्रतिकार करणारी कारणे, यंत्रणा आणि घटकांचा अभ्यास, विविध दृष्टीकोनांचा वापर करून, जेरोन्टोलॉजिस्ट आणि इतर वैशिष्ट्यांच्या शास्त्रज्ञांना वृद्धत्व प्रक्रियेचा सामना करण्यासाठी मार्ग शोधण्यात मदत करते.

p53

प्रथिने शरीराच्या अनुवांशिक कार्यक्रमांच्या योग्य अंमलबजावणीवर नियंत्रण ठेवते - ते तणावाच्या प्रतिसादाच्या विकासामध्ये भाग घेते, डीएनए दुरुस्ती, सेल सायकल अटक, पेशी वृद्धत्व आणि सर्वात महत्त्वाचे म्हणजे -. p53 चा वृद्धत्वाच्या प्रक्रियेवर नेमका कसा परिणाम होतो - अपोप्टोसिस ट्रिगर करून, दुरुस्ती आणि पुनर्जन्म थांबवण्याद्वारे किंवा वरील सर्व यंत्रणांद्वारे हे अद्याप स्पष्ट झालेले नाही. उंदरांवरील अभ्यास मिश्रित, अनेकदा परस्परविरोधी परिणाम देतात. परंतु एक गोष्ट निश्चित आहे - सेल्युलर वृद्धत्व आणि संपूर्ण शरीराचे वृद्धत्व p53 च्या कार्याशी संबंधित आहे. . The Institute for Advanced Study, Princeton Vazquez A, Bond EE, Levine AJ आणि Bond GL मधील शास्त्रज्ञांच्या लेखाचा हा विषय आहे "p53 सिग्नलिंग पाथवेचे जेनेटिक्स, ऍपोप्टोसिस आणि कर्करोग उपचार" .
तणावाला मिळणारा प्रतिसाद ट्यूमर निर्मितीसाठी व्यक्तीची क्षमता आणि कर्करोगाच्या विविध प्रकारच्या उपचारांना प्रतिसाद ठरवतो. शास्त्रज्ञ सध्याच्या ज्ञानाच्या पातळीनुसार थेरपी ऑप्टिमाइझ करण्यात गुंतलेले आहेत. यासाठी त्यांनी p53 सिग्नलिंग मार्गाच्या घटकांचा अनुवांशिक अभ्यास केला - p53 स्वतः आणि त्याचे नकारात्मक नियामक MDM2, जे थेरपीसाठी लक्ष्य बनू शकतात. याव्यतिरिक्त, p53 सिग्नलिंग पाथवे जनुकांचे वारशाने मिळालेले सिंगल न्यूक्लियोटाइड पॉलिमॉर्फिझम समान परिणामांना कारणीभूत ठरू शकतात.
वरील सर्व गोष्टींवरून, एक अतिशय महत्त्वाचा निष्कर्ष खालीलप्रमाणे आहे: सेल्युलर वृद्धत्वावर p53 च्या प्रभावाचा अभ्यास आणि ऍपोप्टोसिसची सुरुवात कर्करोगाविरूद्धच्या लढाईच्या विकासास आणि ऑप्टिमायझेशनमध्ये मदत करते, त्यापैकी बहुतेक वृद्धावस्थेचे साथीदार आहेत.

मेसोथेलियल पेशींचे वृद्धत्व

पॉझ्नान मेडिकल युनिव्हर्सिटीच्या पोलिश शास्त्रज्ञांच्या गटाने, न्यूकॅसल युनिव्हर्सिटीच्या प्राध्यापकासह, मानवी पेरिटोनियल मेसोथेलियल पेशी () च्या वृद्धत्वाची असुरक्षा आणि विविध प्रकारची तपासणी केली. ऍसिटिक द्रवपदार्थापासून पृथक केलेली LP-9 सेल लाइन आणि ओमेंटमपासून विलग केलेली मेसोथेलियल सेल लाइन HOMCs विविध अभ्यासांमध्ये मोठ्या प्रमाणावर वापरली जातात. असे गृहीत धरले जाते की विट्रोमध्ये त्यांच्याकडे भिन्न प्रतिकृती क्षमता आहे. सेल्युलर वृद्धत्वाची विशिष्ट यंत्रणा ओळखण्यासाठी संशोधकांनी या सेल लाइन्सची तुलना करण्याचा निर्णय घेतला. . HOMCs कमी विभागलेले आढळले आणि LP-9 च्या आधी वृद्धत्वाच्या अवस्थेत प्रवेश करतात. वृद्धत्वाशी संबंधित बीटा-गॅलेक्टोसिडेस आणि सेल सायकल इनहिबिटर p16(INK4A) आणि p21(WAF1) च्या पातळीत लवकर वाढ झाल्यामुळे या परिणामाची पुष्टी झाली. याव्यतिरिक्त, सर्व 3 वेळा पेशी उपसंस्कृती झाल्यामुळे डीएनएच्या नुकसानाच्या पातळीत वाढ झाली. LP-9 च्या विरूद्ध, HOMCs मध्ये, नुकसानीचे क्षेत्र मुख्यतः बाहेर स्थानिकीकरण केले गेले आणि सेल वृद्धत्व दरम्यान टेलोमेरची लांबी नगण्यपणे कमी झाली. LP-9 पेशींच्या तुलनेत, HOMCs संवेदनाक्षम अवस्थेत प्रवेश करतात ज्यामध्ये लिपोफसिन आणि डीएनएचे कमी नुकसान होते, तसेच कमी झालेल्या ग्लूटाथिओनची वैशिष्ट्यपूर्ण निम्न पातळी असते. याव्यतिरिक्त, HOMCs उत्स्फूर्तपणे किंवा बाह्य ऑक्सिडंट्सच्या प्रतिसादात अनेक प्रतिक्रियाशील ऑक्सिजन प्रजातींचे संश्लेषण करतात. परिणाम सूचित करतात की, LP-9 च्या विपरीत, HOMCs तणाव-प्रेरित टेलोमेर-स्वतंत्र अकाली वृद्धत्वाला बळी पडतात, ज्याची तीव्र असुरक्षितता असू शकते.
हा अभ्यास स्पष्टपणे दर्शवितो की वेगवेगळ्या पेशींचे वय भिन्न असते.

प्राइमेट्समध्ये टी सेल वृद्ध होणे

अनेक अभ्यासांच्या परिणामी, टी-लिम्फोसाइट्सच्या कार्यामध्ये वय-संबंधित गंभीर बदल आढळून आले आहेत. परिघीय रक्तातील एकूण टी पेशींची संख्या वयानुसार स्पष्टपणे बदलत नसली तरी, टी पेशी उपप्रकारांच्या सापेक्ष संख्येत स्पष्ट फरक आहेत. अपरिपक्व पूर्वज टी लिम्फोसाइट्सची संख्या वयोमानानुसार वाढते, जसे की अपरिपक्व थायमिक फिनोटाइपचे मार्कर असलेल्या अंशतः सक्रिय टी लिम्फोसाइट्सची टक्केवारी वाढते. सायटोटॉक्सिक सप्रेसर टी पेशींमध्ये सापेक्ष वाढ आणि हेल्पर/इंड्यूसर टी पेशींमध्ये घट झाली आहे. सेल-मध्यस्थ प्रतिकारशक्तीमधील कार्यात्मक दोष हे मदतनीस/प्रेरक लोकसंख्येतील घटशी संबंधित आहेत. वृद्ध लोक किंवा प्रयोगशाळेतील प्राण्यांपासून प्राप्त झालेल्या पेशी एलोजेनिक लिम्फोसाइट्स, फायटोहेमॅग्लुटिनिन, कॉन्कॅनॅव्हलिन ए आणि विद्रव्य प्रतिजन यांना प्रतिसाद देण्यास कमी सक्षम असतात. जुन्या उंदरांच्या लिम्फोसाइट्समध्ये त्याच जन्मजात रेषांच्या लहान उंदरांच्या तुलनेत नकार प्रतिक्रिया निर्माण होण्याची शक्यता कमी असते. 50 वर्षांवरील निरोगी लोकांपैकी अर्धे लोक त्वचेच्या अतिसंवेदनशीलतेने ग्रस्त आहेत. सहाय्यक/प्रेरक टी पेशींची संख्या आणि पेशी-मध्यस्थ प्रतिकारशक्तीची कार्ये कमी झाल्याने प्रतिपिंडांची संख्या आणि स्वयंप्रतिकार प्रतिक्रियांमध्ये वाढ होते.

ऑन्कोव्हायरस आणि सेल सायकल अटक

रोगप्रतिकारक प्रणालीच्या पेशींच्या वृद्धत्वाचा आणखी एक प्रकार ऑन्कोव्हायरसच्या संसर्गाशी संबंधित आहे. . मानवी टी-लिम्फोट्रॉपिक विषाणू प्रकार 1 (HTLV-1) च्या संसर्गामुळे टी-लिम्फोसाइट प्रसाराचे विनियमन होते ज्यामुळे टी-सेल लिम्फोमा होतो. HTLV-1 संसर्गानंतर प्रारंभिक सेल्युलर बदलांचा अभ्यास करणे कठीण आहे कारण व्हायरस ट्रान्समिशनसाठी इंटरसेल्युलर संपर्क आवश्यक असतो आणि संस्कृतीतील पेशींचा एकमेकांशी फारसा संपर्क नसतो. युनिफॉर्म्ड सर्व्हिसेस युनिव्हर्सिटी ऑफ द हेल्थ सायन्सेसच्या मायक्रोबायोलॉजी आणि इम्युनोलॉजी विभागात, प्राध्यापक चौ-झेन गियाम यांच्या नेतृत्वाखालील शास्त्रज्ञांनी अभ्यास केला ज्यामध्ये हे दिसून आले की एचटीएलव्ही -1 संसर्ग झाल्यानंतर किंवा व्हायरल टॅक्स समाविष्ट केल्यानंतर हेला पेशी 1-2 विभाग वाढवणे थांबवतात. जनुक () व्हायरसने संक्रमित HeLa पेशी, तसेच अंगभूत कर असलेल्या पेशी, उच्च अभिव्यक्ती पातळी p21(CIP1/WAF1) आणि p27(KIP1), माइटोटिक विकृती, सेल सायकलच्या G1 टप्प्यावर थांबतात, द्वारे दर्शविले जातात. आणि वय. तुलनेने, मानवी ऑस्टिओसारकोमा (HOS) पेशींचे विभाजन होत राहते, जरी कमी वाढीचा दर आणि असामान्य माइटोसिस. HOS पेशींमध्ये, p21 आणि p27 चे अभिव्यक्ती, जे फॉस्फेटिडायलिनोसिटॉल-3-प्रोटीन किनेज (PI3K) मार्गाच्या सक्रियतेशी संबंधित आहेत, लक्षणीयरीत्या कमी होतात. HOS मधील p21(CIP1/WAF1) आणि p27(KIP1) कमी केल्याने व्हायरस- किंवा जनुक-प्रेरित अटक होऊ शकते. शेवटी, HTLV-1 च्या संसर्गामुळे आणि टॅक्सच्या अभिव्यक्तीमुळे दुसर्या ओळीच्या पेशी, SupT1 T-lymphocytes च्या G1-फेज अटक होतात. म्हणून निष्कर्ष: HTLV-1 च्या संसर्गामुळे कर-प्रेरित सेल सायकल अटक होते. याव्यतिरिक्त, p21(CIP1/WAF1) आणि p27(KIP1) मध्ये उत्परिवर्तन असलेल्या T पेशी संसर्गानंतरही वाढू शकतात. या संक्रमित पेशी करू शकतात
गुणाकार, क्रोमोसोमल विकृती जमा करणे आणि कर्करोगात प्रगती करणे.

इन्सुलिन सारखी वाढ घटक (IGF) आणि सेल्युलर वृद्धत्व

वयानुसार, इंटरव्हर्टेब्रल डिस्क्समधील पॅथॉलॉजिकल बदलांसह लोकांना मस्क्यूकोस्केलेटल सिस्टममध्ये समस्या येतात. वृद्ध लोकांच्या डिस्कमध्ये अनेक सेन्सेंट पेशी असतात. सेन्सेंट पेशींचे विभाजन होऊ शकत नाही आणि यामुळे नेक्रोसिस किंवा अपोप्टोसिसमुळे मरण पावलेल्या पेशींची जागा घेण्यासाठी डिस्क टिश्यूची स्वतःचे नूतनीकरण करण्याची क्षमता कमी होते. कॅरोलिनास मेडिकल सेंटर, शार्लोट येथील शास्त्रज्ञ, एडवर्ड हॅन्ली यांच्या नेतृत्वाखाली इंटरव्हर्टेब्रल डिस्कच्या पेशींच्या वृद्धत्वाचा अभ्यास आणि त्यावर प्रभाव टाकण्याच्या पद्धतींवर काम केले (). या अभ्यासाची उद्दिष्टे होती:
1) तणाव-प्रेरित विश्वासार्ह प्रयोगशाळा मॉडेलची निर्मिती
इंटरव्हर्टेब्रल डिस्कच्या मानवी पेशींचे अकाली वृद्धत्व;
2) विट्रोमधील सेल्युलर वृद्धत्वाविरूद्ध एजंट म्हणून IGF1 ची क्षमता निश्चित करण्यासाठी.
इन्सुलिन-सदृश ग्रोथ फॅक्टर 1 (IGF1) ग्रोथ हार्मोन (GH) च्या प्रभावांना मध्यस्थी करते. IGF1 हे यकृत हेपॅटोसाइट्सद्वारे त्यांच्या सोमाटोट्रॉपिन रिसेप्टर्सच्या उत्तेजनाच्या प्रतिसादात तयार केले जाते. परिधीय ऊतकांमध्ये, हे IGF-1 आहे जे सोमाटोट्रॉपिक हार्मोनचे जवळजवळ सर्व शारीरिक प्रभाव प्रदान करते.
मॉडेल तयार करण्यासाठी, हायड्रोजन पेरोक्साईडसह 2-तास उपचार वापरले गेले, त्यानंतर, इम्युनोसायटोकेमिकल पद्धती वापरून, बीटा-गॅलेक्टोसिडेसद्वारे सेन्सेंट पेशींचे स्थानिकीकरण निर्धारित केले गेले आणि 3 दिवसांच्या लागवडीनंतर संस्कृतीतील सेन्सेंट पेशींच्या टक्केवारीचे मूल्यांकन केले गेले. शस्त्रक्रियेतून 9 संस्कृती तयार केल्या गेल्या
8 रूग्णांची सामग्री ज्यांच्या पेशींची IGF1 सह चाचणी केली गेली
0, 50, 100 आणि 500 ​​ng/ml सांद्रता. 50 आणि 100 ng/ml ची IGF एकाग्रता सेन्सेंट पेशींच्या टक्केवारीवर थोडीशी नगण्य आहे, 500 ng/ml च्या एकाग्रतेवर IGF सह उपचार केल्यावर सेन्सेंट पेशींच्या टक्केवारीत लक्षणीय घट दिसून आली. हे डेटा इंटरव्हर्टेब्रल डिस्क पेशींसह सेल्युलर वृद्धत्वाचा सामना करण्यासाठी उपचारात्मक एजंट्सच्या विकासाचा एक टप्पा आहे.

रेसवेराट्रोल आणि काचबिंदू उपचार

रेझवेराट्रोल हे फायटोअलेक्सिन (संसर्ग झालेल्या वनस्पतींमध्ये तयार होणारे प्रतिजैविक) आहे. जिवाणू आणि बुरशीजन्य रोगजनकांच्या प्रतिसादात हे अनेक वनस्पतींमध्ये तयार होते. आता ते कृत्रिमरित्या मिळवले जाते आणि अन्न पूरक म्हणून वापरले जाते. हे यीस्ट आणि उंदीर यांसारख्या प्रायोगिक जीवांमध्ये आयुर्मान वाढवत असल्याचे दिसून आले आहे.
पालोमा लिटन , पेड्रो गोन्झालेझ , डेव्हिड एल एपस्टाईन आणि ड्यूक युनिव्हर्सिटी मेडिकल सेंटर ड्यूक आय सेंटर येथील त्यांच्या प्रयोगशाळांच्या सदस्यांनी काचबिंदूच्या उपचारांमध्ये रेझवेराट्रोलच्या परिणामावर एक अभ्यास केला.
एलिव्हेटेड इंट्राओक्युलर प्रेशर (IOP) हा प्राइमरी ओपन-एंगल ग्लॉकोमा (POAG) साठी एक प्रमुख जोखीम घटक आहे, जो काचबिंदूच्या 90% पेक्षा जास्त प्रकरणांसाठी जबाबदार आहे, एक गंभीर वय-संबंधित डोळा रोग. श्लेमच्या कालव्याच्या ट्रॅबेक्युलर (टीएम) प्रणालीद्वारे इंट्राओक्युलर द्रवपदार्थाचा प्रवाह कमी झाल्यामुळे उच्च इंट्राओक्युलर दाब होतो. पीओएजी मधील टीएम फंक्शन कमी होणे हे दाहक मार्कर, पेशी वृद्धत्व आणि कमी सेल्युलरिटीच्या अभिव्यक्तीशी संबंधित आहे. काचबिंदूचा सध्याचा उपचार हा दाब कमी करणे हा आहे, परंतु हा उपचारात्मक दृष्टीकोन काचबिंदूच्या रूग्णांमध्ये टीएमचे कार्य सुधारत नाही. शास्त्रज्ञांनी प्रक्षोभक मार्कर, ऑक्सिडेटिव्ह नुकसान आणि तीव्र ऑक्सिडेटिव्ह तणावाच्या अधीन असलेल्या टीएम पेशींचे वृद्धत्व यावर रेझवेराट्रोलच्या प्रभावाचा अभ्यास केला आहे. Resveratrol दोन्ही दाहक मार्कर (IL1alpha, IL6, IL8 आणि ELAM-1), तसेच वृद्धत्व मार्कर (beta-galactosidase, lipofuscin आणि) चे इंट्रासेल्युलर उत्पादन कमी करते. तसेच, रेझवेराट्रोलचा अँटी-अपोप्टोटिक प्रभाव असतो, जो पेशींच्या प्रसारात घट होण्याशी संबंधित नाही. असा निष्कर्ष काढण्यात आला resveratrol काचबिंदूच्या रुग्णांमध्ये टीएम सेल विकृती प्रतिबंधित करते.

शेवटी

सेल्युलर वृद्धत्वाची प्रक्रिया वैविध्यपूर्ण आहे. हे विविध घटकांद्वारे ट्रिगर केले जाते, वेगवेगळ्या सिग्नलिंग मार्गांमधून जाते. वेगवेगळ्या पेशींमध्ये, वृद्धत्वाची प्रक्रिया वेगळी असते, ती वेगवेगळ्या वेळी घडते. परंतु कोणत्याही परिस्थितीत, यामुळे बिघडलेले कार्य आणि पेशींचा मृत्यू होतो. सेल्युलर वृद्धत्वाचा विचार करताना, असे अनेक प्रश्न आहेत ज्यांचे निराकरण करण्याचा आम्ही अंशतः प्रयत्न केला आहे:
1) सेल्युलर वृद्धत्व संपूर्ण जीवाच्या वृद्धत्वाशी किती प्रमाणात जुळते?
2) वेगवेगळ्या पेशींमध्ये वृद्धत्व कसे होते?
3) शरीरातील सेल वृद्धत्व (व्हिवोमध्ये) आणि प्रयोगशाळेत (विट्रोमध्ये) काय फरक आहे?
4) पेशी वृद्धत्वाचा पेशींच्या कार्यावर कसा परिणाम होतो?
5) सेल्युलर वृद्धत्वाच्या प्रक्रियेवर तुम्ही कसा प्रभाव टाकू शकता?
6) वय-संबंधित रोगांच्या उपचारांमध्ये सेल्युलर वृद्धत्वाचे नियमन वापरण्याची शक्यता काय आहे?
या आणि इतर प्रश्नांची उत्तरे अँटी-एजिंग उत्पादनांच्या विकासासाठी खूप महत्वाची आहेत. मानवी वृद्धत्वाच्या अंतर्निहित मूलभूत यंत्रणेपैकी ही एक आहे.